常言道：一胖百病生。
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肥胖不仅会导致身材焦虑，也与2型糖尿病、心血管疾病等多种健康问题的发生、发展存在关联[1-2]。
然而，有些研究发现在慢性心衰、癌症等疾病的研究中，肥胖的患者反而可能有着更好的临床结局[3-4]，这一意料之外的关联也被称之为“肥胖悖论”，肥胖在疾病中扮演的角色也似乎不是那么黑白分明。
有趣的是，肥胖甚至可能和某些疾病的发病风险降低显著相关，这一点在帕金森病的相关研究中有所体现。
近日，来自巴黎萨克雷大学的Alexis Elbaz研究团队，在《神经病学》期刊发表了一项重要研究成果[5]。
研究人员对由96702位女性组成的队列展开分析后发现：相较正常体重指数的参与者而言，肥胖的参与者（体重指数≥30kg/㎡）和帕金森病发病风险降低24%相关，即便采用更长的诊断滞后时间去排除因果倒置的可能性，肥胖和帕金森病发病风险间的关联并未发生改变。
此外，他们对腰围和腰围/身高比值开展分析也得出了相似的结论，体重指数的轨迹分析提示，帕金森病患者群体的肥胖比例在确诊前29年就已显著低于对照人群，并在诊断前5-10年进一步降低。
此研究利用长时程随访队列和多种类、重复测量的体重指标，较好地克服了既往研究中存在的缺陷，确认了体重指数和帕金森病发病风险间有趣的反向关联，为未来的研究设计开展提供了思路和借鉴。
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帕金森病的发病风险和体重指数的关系，一直以来都显得扑朔迷离。不同的荟萃分析得出的结论也是大相径庭。有研究认为体重指数和帕金森病发病风险无关[6]，但也有研究的结果提示，体重过低和帕金森病发病风险升高存在关联[7]。不同的随访时间、测量次数和指标的差异也许是导致这些异质性的原因。
考虑到帕金森病可能存在较长的前驱期[8]，且帕金森病相关的前驱症状会对饮食、体力活动等产生影响。有研究提示，帕金森病患者在确诊前2-7年即可能出现体重下降[9-10]。如何克服体重和帕金森病发病风险间关联的因果倒置问题，以及如何用更详尽的体重测量指标和多次重复测量增加结论说服力，成为Elbaz团队想要解决的研究课题。为此，他们对一项大型长期队列开展了分析。
Elbaz团队选取了法国E3N队列中完成了1990-2018年间随访的96702位女性的数据，参与者的身高、体重、生活方式和用药史在基线和后期2-3年一度的随访阶段采集，用药情况和医疗就诊情况则参考医保数据库，每三个月进行一次更新，参与者的死亡情况及死因在随访期间完成收集。
帕金森病的诊断及确诊时间依据医疗记录、自我上报的诊疗结果问卷、抗帕金森药物用药情况和死亡原因，由神经内科医生及可靠的算法进行评定，并排除药物诱发的帕金森病。最终E3N队列中帕金森病的发病率也和全球疾病负担研究揭示的数据近似[11]。
考虑到帕金森病发病前的前驱期难以识别，研究使用了基线资料采集后第5年起的随访数据评估帕金森病的发病风险，五年内发病的帕金森病患者则予以排除，以排除因果倒置的可能。在敏感性分析中，研究者也采用了10年、20年的诊断滞后时间进行分析。研究人员同时在E3N队列内选取了1196例帕金森病患者及23876例对照人群，设计巢式病例对照研究以分析体重指数的变迁轨迹。
总的来看，在24年的随访期间内，共有1164位参与者确诊帕金森病。与体重指数正常组相比，肥胖组的参与者和帕金森病发病率降低24%相关（风险比：0.76，95%CI：0.59-0.98），无论是诊断滞后时间设置为10年、20年，还是校正膳食和血脂异常、糖尿病等中介因素后，肥胖与较低的帕金森病发病风险的关联并未发生改变。
随时间变化的体重指数和帕金森病发病风险间的关联分析
在诊断滞后时间设置为10年的分析中，较大的腰围、腰围身高比与较低的帕金森病发病风险显著相关。
在体重指数的轨迹分析中，对照组肥胖的频率平稳上升，而帕金森病患者组这一数据在诊断前十年却开始出现下降。在随访的29年里，肥胖在帕金森病组中的比例都显著较低。
随时间变化的体型指标和帕金森病发病风险间的关联分析
总的来说，此研究利用大样本、长期随访的重复测量数据，采用多种完善的统计学方法，对随时间变化的体重指数和帕金森病发病风险间的关联完成了可信的分析。在尽力排除因果倒置的可能影响后，肥胖与较低的帕金森病发病率存在显著关联，且在发病前十年帕金森患者组的体重就开始发生改变。此研究的结果也提示，代谢和帕金森病发病间的关联值得进一步挖掘。
有趣的是，以排除混杂因素干扰、分析因果关系为优势的孟德尔随机化研究提示，体重指数/肥胖相关的特征和帕金森病风险呈现反向关联[12-14]，这也和此研究的结论相似。研究人员分析，肥胖和低帕金森病风险间的关联可能和血糖代谢/胰岛素信号通路或微生物群相关，但具体细节仍有待明确。而肥胖和痴呆疾病进展的正向关联[15]也提示我们，不同种类神经退行性疾病背后机制的复杂性。
不过，此研究也存在着一些不足，如：队列人群来源多为接受良好教育的教师，可能无法代表全体人群；肥胖人群占比的有限，也限制了人群亚组的进一步细分；研究仅纳入女性群体，结论是否适用于男性仍有待探索；自我报告的体重相关指数的测定也可能产生一些偏倚；体重指数和腰围、腰围身高比之间的高度相关和共线性，也限制了单一指标和联合效应的分析。但总体来讲，瑕不掩瑜。
人体是一个精密而复杂的整体，不同疾病背后的影响因素大相径庭，类似的发现也能激发人类的好奇心，进而继续探索疾病和生理、病理过程之间的复杂关联性。搞清楚体型表象下的各类疾病的元凶，也能更好地为肥胖正名。
