最新统计数据显示，在我国所有癌种中，肺癌的发病率与死亡率均居于首位。2020年我国肺癌新发病例约为82万，占新发癌症病例的17.9%，死亡病例约为71万，占癌症死亡病例的23.8%，每4个因肿瘤死亡的病人中就有1个人是肺癌[1]。
目前，免疫治疗及靶向治疗已广泛应用于肺癌治疗之中。然而，由于肺癌的异质性、代谢重编程的发生以及免疫抑制性微环境的形成，大多数病人仍不能从靶向治疗及免疫治疗中获益，早期预防仍是肺癌防治的关键手段[2]。
众所周知，香烟烟雾中的尼古丁、苯并芘等多种物质均可导致肺癌，此外，香烟烟雾中还含有大量的超细颗粒，同样的，厨房中的油烟以及一些焚烧作业所产生的烟雾中也含有大量的超细颗粒，这些超细颗粒可沉积在呼吸道的任何部位，尤其是呼吸性细支气管及肺泡，从而影响肺部的功能。但超细颗粒的吸入与肺癌发生及发展的相关性目前尚未阐明，对此进行深入研究将有助于肺癌综合防治策略的研发。
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近日，由美国贝勒医学院炎性疾病转化研究中心的Farrah Kheradmand教授带领的研究团队在SCIENCE ADVANCES期刊上发表了重要研究成果[3]。
该团队发现，15-75nm的纳米级别炭黑颗粒的长期吸入可导致肺巨噬细胞线粒体的损伤和代谢重编程的发生，进而导致乳酸分泌增加以及免疫抑制性微环境形成，促进肺癌的发生及转移。
该研究证实，在其他致癌因素作用下，烟草不完全燃烧产生的纳米炭黑颗粒可促进肺癌的发生及转移，除了对肺癌治疗新策略的开发，减少暴露无疑是关键的防治手段。
超细颗粒的长期吸入与死亡密切相关。香烟烟雾以及环境中的一些烟雾中均含有大量纳米级别的炭黑颗粒，这些纳米炭黑颗粒的长期吸入可导致肺部促炎细胞因子分泌增加，这些促炎因子可进一步导致肺气肿的发生[4]；同时，纳米炭黑颗粒亦可使肺内的活性氧（ROS）增加进而导致肺部损伤[5]。
常见的抗氧化药物及抗炎药物可在一定程度上减小纳米炭黑颗粒对肺部的损害，但吸入的纳米炭黑颗粒并不会被清除，其可被巨噬细胞吞噬并长期存在于肺组织内[6]，然而其与肺癌发生及转移的关系目前尚未阐明。
为明确纳米炭黑颗粒与肺癌发生及转移的关系，研究人员对两种不同基因型的肺癌模式鼠进行纳米炭黑颗粒干预。研究结果表明，与对照组相比，纳米炭黑颗粒的吸入可以加速小鼠肺癌的发生及转移，并且这种加速作用与肺癌亚型无关。
纳米炭黑颗粒干预下肺癌的发生及转移情况
代谢重编程作为肿瘤的核心特征之一，可为肿瘤的发生及转移提供充足的能量以及必需大分子原料。为了探究纳米炭黑颗粒干预对肿瘤代谢的影响，研究人员对纳米炭黑颗粒干预后的肺癌模式鼠的肺组织进行了空间代谢组学分析，结果表明，在纳米炭黑颗粒的干预下，肺组织中乳酸水平明显上升，同时乳酸代谢关键酶Ldha的表达水平也呈升高趋势；进一步研究表明肺组织中分泌增加的乳酸主要来源于肺巨噬细胞。
研究人员发现，纳米炭黑颗粒的干预可激活缺氧诱导因子1α（HIF1α）通路，进而导致肺巨噬细胞乳酸合成的增加以及免疫抑制性微环境的形成。此外，线粒体作为氧化磷酸化的关键细胞器，其对细胞内活性氧较为敏感，研究人员还发现纳米炭黑颗粒可进入到肺巨噬细胞的线粒体内从而损伤线粒体功能。
纳米炭黑颗粒干预下巨噬细胞中Hif1α敲除对免疫抑制性细胞的影响
最后，通过对纳米炭黑颗粒干预肺癌小鼠肿瘤组织的流式分析显示，研究人员发现纳米炭黑颗粒可导致小鼠髓系肿瘤浸润细胞PD-L1、PD-L2、CD206表达水平的进一步升高，导致免疫抑制性肿瘤微环境的形成。
同时，研究人员提取了接受纳米炭黑颗粒干预的肺癌模式小鼠的肺巨噬细胞，并将其异体移植至未接受纳米炭黑颗粒干预的肺癌模式小鼠体内，发现接受异体移植的小鼠肺癌的发生率及转移率均明显提高，并且CD4+及CD8+的T细胞PD-1的表达量也明显升高，这就证实纳米炭黑颗粒确实可通过肺巨噬细胞发挥促癌作用，促进肺癌的发生及转移。
肺巨噬细胞异体移植肺癌模式小鼠肺癌的发生率、转移率及肺组织中PD-1的表达情况
总的来说，该研究通过两种具有不同基因突变的肺癌模式小鼠，证实了纳米炭黑对肺癌发生及转移具有促进作用。纳米炭黑颗粒干预后可导致肺巨噬细胞线粒体的损伤，并可通过HIF1α通路导致肺巨噬细胞乳酸分泌增加，同时还可使PD-1、PD-L1、PD-L2、CD206等免疫抑制性标志物表达升高，促进肺癌的发生及转移。
纳米炭黑颗粒的吸入暴露可使肺巨噬细胞发生代谢重编程，进而形成免疫抑制性肿瘤微环境，加速肺癌的进展。由此可见，吸烟百害无一利，减少对香烟烟雾的暴露对肺癌防治至关重要。
参考文献：
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660.
2. Mamdani H, Matosevic S, Khalid AB, Durm G, Jalal SI. Immunotherapy in Lung Cancer: Current Landscape and Future Directions. Front Immunol. 2022;13:823618. Published 2022 Feb 9. doi:10.3389/fimmu.2022.823618.
3. Chang CY, You R, Armstrong D, et al. Chronic exposure to carbon black ultrafine particles reprograms macrophage metabolism and accelerates lung cancer. Sci Adv. 2022;8(46):eabq0615. doi:10.1126/sciadv.abq0615.
4. You R, Lu W, Shan M, et al. Nanoparticulate carbon black in cigarette smoke induces DNA cleavage and Th17-mediated emphysema. Elife. 2015;4:e09623. Published 2015 Oct 5. doi:10.7554/eLife.09623.
5. Saldiva PH, Clarke RW, Coull BA, et al. Lung inflammation induced by concentrated ambient air particles is related to particle composition. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165(12):1610-1617. doi:10.1164/rccm.2106102.
6. Romieu I, Castro-Giner F, Kunzli N, Sunyer J. Air pollution, oxidative stress and dietary supplementation: a review. Eur Respir J. 2008;31(1):179-197. doi:10.1183/09031936.00128106.
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