继新冠病毒势力隐去之后，今年春天甲型流感病毒来势汹汹。
(资料图片仅供参考)
“甲流”是甲型流感的简称，是由甲型流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，呈季节性流行，主要通过空气飞沫传播[1]。在感染甲流病毒后，折磨人的不仅是干咳、咽喉痛等呼吸道“专属”症状，还有身体的罢工行为，如发烧、浑身痛、吃不下饭、懒得动弹、情绪低落等，这些统称为疾病反应。疾病反应并不是由病原体直接引起的，而是受大脑来操控。
近日，一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了一条呼吸道与大脑的专用神经线路，负责向大脑传达“我沦陷了！”的讯息，在调节流感引发的一系列疾病反应中起着至关重要的作用。
美国哈佛大学的Stephen D. Liberles和他的同事们在小鼠呼吸道中发现一组感觉神经元，这组神经元通过其表达的前列腺素E2受体（EP3）来感受呼吸道遭受甲流病毒感染的信号，并将这一信息通过特定神经回路传递给大脑，导致大脑诱发食欲不振、活动量下降等行为或生理变化[2]。
论文首页截图
不管是哪种病原体，当我们不幸感染后，整个人都病恹恹的。不过，疾病反应实际上都是大脑根据机体感染所做出的决策，为的就是让你多加休息，把精力用在恢复身体功能、抵抗感染这件事上，并且已经有研究在大脑中找到发出指令的神经回路。
可是，中招的明明是我的呼吸道，顶头指挥官——大脑，又是如何得知身体这些部位的感染情况呢？
在感染时，相关部位会产生干扰素、白介素、肿瘤坏死因子以及病原体衍生物等信号分子。科学家们普遍认为，这些信号分子能够顺着血液循环跑进大脑，进而通知大脑启动一系列调控疾病反应的程序。
其中，由感染组织产生的前列腺素E2（PGE2）被列为重点嫌疑对象。由于其疏水性，PGE2可以直接穿过血脑屏障，并且PGE2可以由包括大脑在内的多个部位合成。我们家庭药箱中的常驻成员——阿司匹林和布洛芬，即可阻断PGE2的生成，并缓解“病恹恹”的那些症状。
在这项研究中，Stephen D. Liberles等人先是在甲流病毒感染的小鼠模型中观察到，不光是阿司匹林或布洛芬，给药PGE2受体（EP3）的拮抗剂也可以缓解感染小鼠的疾病反应，包括食物摄入量、水摄入量、运动能力、体重和存活率下降等。
给药布洛芬、阿司匹林、EP3拮抗剂后，生病小鼠的食量、饮水量上升
也就是说，在感染流感后，PGE2与其受体EP3之间的互作，能够引起对流感的疾病反应。
不过，由于EP3在全身神经元中都广泛表达，研究者们便分别构建了中枢或外周神经元特异性敲除EP3的小鼠模型。
结果发现，中枢神经元缺失EP3的小鼠，在流感病毒感染后疾病反应没有减轻。这意味着，大脑并不是直接通过自己的EP3来接收PGE2及其所携带的组织感染信息。
相反，外周神经元缺失EP3的小鼠对流感的疾病反应明显减轻。
中枢神经元表达EP3与否不重要，疾病反应需要外周神经元表达EP3
紧接着，利用遗传学手段、单细胞转录组学技术等，研究者们在小鼠的呼吸道中鉴定了表达EP3并介导疾病反应的关键神经元。
靶向敲除这些神经元上EP3，不仅会改善小鼠在流感病毒感染后的食欲、运动量、体重等，还会影响生病小鼠的免疫反应和呼吸道感染的进展。可以观察到，这些小鼠在感染流感病毒后，其上呼吸道、肺部的病毒转录水平，以及干扰素-γ、白介素-6等细胞因子的水平，较野生型小鼠相比更低，且达到峰值的时间延迟。
随后，研究者们对呼吸道与大脑之间的迷走神经回路进行追踪。结果发现，这条专用通讯线路从小鼠的扁桃体延伸至脑干。
另外，在小鼠实验中还发生了个有趣的现象。前面讲到，疾病反应是大脑针对病原体感染所做出的正确指挥。可是当掐断这条引发流感疾病反应的神经回路后，研究者们却观察到，感染小鼠不仅吃嘛嘛香、活蹦乱跳，小命也保住了——小鼠死于流感的可能性降低了！
当然，咱也先别细思恐极，认为疾病反应就是大脑试图“趁我病要我命”。Stephen D. Liberles等人推断，这已经是生物进化的成果了。虽然有时候疾病反应真的很烦甚至帮倒忙，但在大多数情况下疾病反应还是起到正面作用，除了帮你攒劲儿恢复身体功能，也可能是为了把你强行“囚禁”在家里不要乱动，以减少病原体传播。
总体来说，Stephen D. Liberles等人发现，呼吸道自备通讯设备，在其遭受流感病毒攻击后，位于呼吸道的一组神经元能够接收由感染部位释放的信号，并通过迷走神经将这一信号传递给大脑，以供大脑指挥全身发生食欲减退、不想运动等疾病反应。
这项成果颠覆了之前人们看待疾病反应的角度——呼吸道遭受流感病毒攻击后，感染信号并不是直奔大脑、直接激活相应区域，而是在相应感染部位存在着感受神经元。而且从传播信号上来看，神经通路确实可以做到许多血液做不到的事情，比如神经通路可以向大脑提供有关感染的确切信息，可能有利于面对不同类型病原体或感染位置时，帮助大脑做出更加准确的决策。
参考文献：
[1]//m.cnr.cn/chanjing/health/20230309/t20230309_526176385.html
[2]Bin, NR., Prescott, S.L., Horio, N. et al. An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05796-0
[3]Ilanges A, Shiao R, Shaked J, Luo J-D, Yu X, Friedman JM: Brainstem ADCYAP1+ neurons control multiple aspects of sickness behaviour. Nature 2022.
[4]Osterhout, J.A., Kapoor, V., Eichhorn, S.W. et al. A preoptic neuronal population controls fever and appetite during sickness. Nature 606, 937–944 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04793-z
[5]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00675-0
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