我们对二甲双胍的认知，又可以更新了。
(资料图)
近日，由加拿大多伦多综合医院Tony K.T. Lam领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》发表重要研究成果[1]。
他们首次证实，二甲双胍通过上调肾脏生长分化因子15（GDF15）的合成，增加大鼠血浆GDF15水平，GDF15与菱脑极后区（AP）的受体GFRAL结合，激活相应神经通路，抑制食物摄入和体重增加。
也就是说，肾脏是二甲双胍控制食欲和体重的关键靶器官。
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众所周知，二甲双胍可降低啮齿动物和人的血浆葡萄糖水平、进食量和体重。
就在2019年12月份，加拿大麦克马斯特大学Gregory R. Steinberg团队和英国剑桥大学Stephen O’Rahilly团队，时隔两周，先后在《自然·代谢》[2]和《自然》[3]发表重磅研究成果。
他们基于人体临床试验数据和小鼠研究数据共同证实：生长分化因子15（GDF15）是二甲双胍发挥抑制进食和减重效果的关键。
不过，对于服用二甲双胍后，血浆中增加的GDF15来自哪里，这两个研究的结论却不一致，一个认为是肝脏[2]，另一个认为主要是肠道[3]。遗憾的是，这两个研究使用的是GDF15系统性缺失的小鼠模型，所以这两个研究均不能确定二甲双胍促进GDF15合成的靶器官究竟在哪里。
Lam团队就是要解决这个遗留的问题。
他们在小肠的上小肠（USI，十二指肠的下部）或回肠灌注二甲双胍，或将二甲双胍注射到血浆中，然后观察大鼠食物的摄入、体重的变化，以及不同组织器官的GDF15变化情况。
重要的是，在上小肠注入二甲双胍后，上小肠、回肠和肝脏的GDF15表达上调（但肾脏没有），血浆GDF15水平提高了。此外，这些大鼠累计食物摄入量减少，体重增加放缓。
注入回肠的二甲双胍虽然增加了回肠GDF15的表达，但是没有增加血浆GDF15的水平，也没有增加上小肠、肝脏和肾脏GDF15的表达。因此，二甲双胍对回肠GDF15的上调并不足以提高血浆GDF15的水平。此外，注入回肠的二甲双胍，也不能抑制大鼠进食和体重增加。
血浆中被输入二甲双胍的大鼠食物摄入量降低，体重增加也降低。血浆GDF15水平增加，而且程度与在上小肠注入二甲双胍类似。值得注意的是，静脉注射二甲双胍1小时之后，肾脏、肝脏和回肠GDF15的表达水平升高，但上小肠的GDF15表达水平没有增加。
三种不同给药形式的影响
以上的观察数据，将二甲双胍的靶器官圈在了上小肠、肝脏和肾脏，这也与之前的研究保持了一致。而且，给药的形式也会影响组织器官对二甲双胍的响应。
那么，哪个才是导致血浆GDF15上升的真正靶器官呢？为了搞清楚这个问题，Lam团队采用了组织特异性沉默GDF15的方法。
他们基于慢病毒载体构建了两个基因调节方案：shGDF15会沉默GDF15的表达，作为实验组；shMM不影响GDF15的表达，作为对照组。随后，他们将这两种不同的病毒载体注射到两组大鼠的上小肠，构建研究模型，并分别在两组大鼠上小肠中注入二甲双胍或者生理盐水。
研究结果表明，沉默GDF15后，在二甲双胍的处理下，虽然上小肠产生GDF15的能力下降了，但是大鼠血浆GDF15不受影响。这说明，二甲双胍增加血浆中GDF15水平的能力，不依赖于上小肠。结合前面的研究数据，Lam团队认为，二甲双胍虽然能诱导上小肠和回肠表达GDF15，但是这两处GDF15的表达水平远远低于肾脏和肝脏，因此它们对血浆GDF15水平的贡献可以忽略。
同样的实验在大鼠的肾脏中重复了一遍，结果发现，沉默肾脏GDF15，会削弱二甲双胍增加血浆GDF15水平，抑制进食和体重增长的效果。由于前面的数据已经表明，静脉注射二甲双胍可以上调肝脏GDF15的表达。
因此，Lam团队认为，肾脏GDF15的上调是静脉注射二甲双胍增加血浆GDF15水平、抑制进食和抑制体重增加的部分原因，肝脏可能是另一个影响因素。遗憾的是，他们没有通过基因沉默的方式检验肝脏的作用。
上小肠和肾脏在二甲双胍发挥功能中的贡献
由于肾脏的功能比较特殊，Lam团队又基于人体临床研究数据，证实肾脏GDF15水平确实与血浆GDF15水平正相关，支持人类肾脏GDF15的表达对血浆GDF15水平有贡献的观点。
在研究的最后，Lam团队还探索了GDF15调控进食和体重的下游信号通路。他们证实，二甲双胍诱导GDF15在肾脏中高表达之后，血浆中的GDF15水平会增加，GDF15随后与菱脑极后区（AP）中的GFRAL结合，激活相应神经通路，抑制大鼠的食物摄入和体重增加。
机制示意图
总的来说，Lam团队的这一研究成果首次证实，GDF15依赖的肾/极后区轴在二甲双胍调节进食和体重中发挥着重要的作用，让我们对二甲双胍的作用机制有了新的认知。
Lam表示，在未来的研究中，还需要弄清楚二甲双胍究竟是如何调节肾脏GDF15表达的，以及肝脏是否在这个过程中发挥同样的作用。
参考文献：
[1].Zhang SY, Bruce K, Danaei Z, et al. Metformin triggers a kidney GDF15-dependent area postrema axis to regulate food intake and body weight. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00092-X. doi:10.1016/j.cmet.2023.03.014
[2].Day EA, Ford RJ, Smith BK, et al. Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nat Metab. 2019;1(12):1202-1208. doi:10.1038/s42255-019-0146-4
[3].Coll AP, Chen M, Taskar P, et al. GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature. 2020;578(7795):444-448. doi:10.1038/s41586-019-1911-y
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